coagulation

人体是怎样“止血”的？

血液是人体的“通货”，通过血液，人体可以将氧气送进各个脏器组织，并且将代谢废物携走。

那么，人体在出血时是怎样“止血”的呢？止血是否直接等于凝血呢？请看下面这篇科普文~正常止血是由三个独立组分完成的：血细胞（血小板），血管中的细胞（内皮细胞）和血液蛋白（凝血蛋白）。

Ø 血小板是无核细胞，以非活动的静止形式在血液中循环；Ø 内皮细胞是血管壁上的细胞，在正常情况下抑制血液在血管壁上凝结；Ø 血液凝结蛋白以非活性形式在血浆中循环，一旦组织受伤，便有望参与血液凝结。

凝血蛋白产生凝血酶，一种转化酶纤维蛋白原转化为纤维蛋白的反应，导致形成纤维蛋白凝块。

止血机制涉及三个重要的生理反应：（1）形成血块（2）形成血小板栓子（3）细胞损伤后与血管壁相关的变化。

在人类中，任何过程中的缺陷都可能导致轻度伤害引起的持续性出血，或者导致反应过度，从而导致血管中血栓的不适当形成（血栓形成）。

人体止血的机制有两个阶段，第一阶段是原发性止血，特点是通过血管收缩和血管损伤部位的血小板聚集达到止血的目的。

当血管受伤时，只要血管保持打开状态并且血管内的压力超过外部压力，血液就会逸出，于是人体就可以通过血管壁的收缩均衡压力来减少血液流动。

最小的血管出血可通过血小板栓塞来阻止。

而当较大血管出血时，需要形成血块，即凝血块的形成，通常被称为继发性止血，因为它形成了阻止血管破裂引起的失血过程的第二阶段。

在更大的血管中，血压急剧下降，血流逐渐变得缓慢则是最后一道防线。

接下来小编将从血小板聚集、血凝块形成（分为内源性途径和外源性途径）具体介绍。

一、血小板聚集哺乳动物血小板是由巨核细胞产生的，并以静止、无活性的形式在血液中循环平均10天。

人的正常血小板计数为100*109/L。

活化的血小板牢固地粘附在血管内衬以外的其他表面，例如胶原蛋白，玻璃，金属和织物。

粘附的血小板本身成为其他活化血小板的粘附剂，因此在流动系统中会形成血小板栓子。

血小板聚集是血小板彼此凝结形成血小板栓子的特性。

血小板膜上的两种蛋白质在血小板聚集中起重要作用：糖蛋白IIb和 糖蛋白IIIa。

这些蛋白质在膜中形成复合物，并在血小板激活后暴露结合的受体位点纤维蛋白原。

纤维蛋白原可以同时与两个血小板结合。

因此，血纤蛋白原通过作为血纤蛋白原受体的糖蛋白IIb-IIIa复合体将血小板连接在一起（聚集）。

非活性血小板包含三种类型的内部颗粒：α颗粒、致密颗粒和溶酶体。

这些颗粒中富含某些化学物质，这些化学物质在血小板功能中起着重要的作用。

例如，致密颗粒含有大量的钙离子和二磷酸腺苷（ADP）。

从血小板释放后，当ADP与血小板膜上的ADP受体结合时，它会刺激其他血小板激活。

α颗粒包含许多蛋白质，包括纤维蛋白原，血小板反应蛋白，纤连蛋白和血管性血友病因子。

血小板活化后，血小板的形状从盘状变为球形，并延伸出称为假足的长足状突起。

α颗粒和致密颗粒移至血小板表面，与血小板膜融合，并将其内容物释放到血小板周围的血液中。

溶酶体包含的酶会消化细胞中的蛋白质和其他代谢产物。

二、血凝块形成凝血是一个连续的过程，涉及众多血液成分（称为凝血因子）的相互作用。

共有13个主要凝血因子，并且为每个凝血因子分配了罗马数字I至XIII。

人体可以通过激活两个独立的途径来启动：内源性凝血和外源性凝血。

两种途径都导致产生X因子（如上图），其是标记共同凝血途径开始的酶，最终导致血纤蛋白凝块的稳定化。

外源性途径通常是在凝血过程中激活的第一个途径，被一种称为组织因子的蛋白质的刺激，该蛋白质由通常位于血管内皮细胞上表达。

当血管破裂并且这些细胞与血液接触时，组织因子会激活因子VII，形成因子VIIa，从而触发级联反应，从而导致因子X的快速产生。

相反，内源性途径始于因子XII（Hageman因子）的激活，该因子在血液在受损血管内表面上循环时发生。

内源性途径的组成部分也可以被外在途径激活。

例如，除激活因子X外，因子VIIa还激活因子IX（内源性途径的必要组成部分），这种交叉激活也可以放大凝血过程。

2.1内源性途径凝血过程所必需的所有成分都存在于血液中。

这一途径涉及一系列的蛋白质、蛋白质辅助因子和酶，它们在膜表面发生的反应中相互作用。

这些反应由组织损伤引起，并导致纤维蛋白凝块的形成。

内源性途径是由某些带负电荷的表面（包括玻璃）激活因子XII引发的。

XII因子的酶形式（XIIa因子）催化XI因子转化为其酶形式（XIa因子）。

因子XIa在需要钙离子的反应中催化因子IX转化为活化形式的因子IXa。

IXa因子与VIII因子复合在膜表面组装；IXa-VIII因子复合物需要钙来稳定这些蛋白质的某些结构，这些结构与其膜结合特性有关。

X因子与IXa-VIII因子复合物结合，并被激活为Xa。

在也需要钙离子的反应中，Xa因子与V膜形成络合物。

凝血酶原与Xa因子V复合物结合，并转化为凝血酶，这是一种将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白（一种单体）的有效酶。

然后，单体纤维蛋白分子连接在一起（聚合）以形成长纤维。

然后，称为XIIIa因子的酶促进了聚合物各单元之间的额外键合，该酶通过交联稳定了新形成的血凝块。

尽管尚不清楚其详细的机制，但这种级联效应或瀑布效应将与组织损伤相关的小信号放大为大的生物事件（血纤维蛋白凝块形成）的可能性。

此外，在两个蛋白质辅因子VIII和V的参与下，可以对该系统进行仔细的调节。

某些带负电荷的表面，包括玻璃，泥土，一些合成的塑料将XII因子激活为酶形式的XIIa因子。

相反，某些材料几乎没有激活因子XII的趋势。

非活性表面包括一些油，蜡，树脂，硅酮，这是最惰性的表面。

这个问题很重要，因为现代手术需要一种完全不活泼的材料来替代心脏瓣膜和血管部分（假体）。

在这些表面上形成血栓（血栓）会导致严重甚至致命的并发症。

同样，肾脏透析过程中对废物的血液过滤肯定不允许有纤维蛋白凝块的产生。

为了最大程度地减少血液在异物表面上流动时凝血的激活，可使用特殊药物（抗凝剂），例如肝素。

内在途径的活性可以通过称为“活化部分凝血活酶时间（APTT）”来测试（也就是我们手术前测凝血功能的指标）。

原理完美复刻了内源性途径：收集血浆后并用柠檬酸盐缓冲液抗凝；柠檬酸盐结合并有效地从血浆中去除功能性钙离子。

在这些条件下，不能产生纤维蛋白凝块。

然后将带负电的材料（例如硅藻材料高岭土）添加到里面去，高岭土将XII因子活化成其酶形式XIIa，然后活化XI因子。

由于缺少钙离子，该过程无法进一步激活，而钙离子是下一步反应，即因子IX的激活所必需的。

加入钙离子和磷脂制剂（用作组装凝血蛋白复合物的人造膜）后，记录持续时间，直到形成可见的凝块。

该反应在25至50秒内发生。

在临床实践中，将测试血浆的凝血时间与正常血浆的凝血时间进行比较。

以延长的部分凝血活酶时间衡量的延迟凝血。

2.2外源性途径细胞表面负责血液凝固的蛋白质被称为组织因子或组织凝血活酶。

组织因子存在于人体的许多细胞中，但在脑，肺和胎盘的细胞中尤为丰富。

由组织因子激活的凝血途径是一种外在途径，该组织因子是一种血液外源性蛋白质。

组织因子与因子VII一起作为辅助因子以促进因子X的激活。

或者，因子VII可以激活因子IX，后者又可以激活因子X。

一旦被激活，因子X就会在反应中将凝血酶原激活为凝血酶。

凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。

除因子VII以外，外在途径的所有成分也是内在途径的成分。

外在途径的活性可以在实验室中用称为“凝血酶原时间”来测试。

从富含组织因子的动物组织中提取组织提取物或组织凝血活酶。

用柠檬酸盐缓冲液抗凝的血浆可以凝结，同时添加磷脂，钙和凝血活酶。

直到形成血块的时间通常称为凝血酶原时间，通常为10到12秒。

在临床实践中，将测试血浆的凝血时间与正常血浆的凝血时间进行比较。

以凝血酶原时间延长来衡量的延迟凝血，时间的延长可能是由于外源性途径中一种或多种凝血因子的活性不足或干扰外源性途径的凝血的化学抑制剂引起的。

总结一下，上述两种途径都可以启动血液凝固和激活因子X：（1）通过内源性途径引发血液凝结（因子XII，XI，IX和VIII），以及（2）组织因子参与的外源性途径。

两个系统共享共同途径（X因子，V因子，凝血酶原和纤维蛋白原）。

这两种途径分别使用“活化部分凝血活酶时间”和“凝血酶原时间”来获取病人有关凝血功能方面的信息。

我们知道，一项生理活动的产生，一定会有生物化学活动支撑，那么凝血酶原活化的生化基础是什么呢？血液凝结蛋白以其非活性的酶原形式在血液中循环。

这些酶原通过切割一个或两个肽键而转化为活性酶的前体酶。

通过将蛋白质分裂成特定的片段，酶原变成了一种活性酶，可以自身分裂特定的肽键。

这个过程通常称为有限的蛋白水解作用，相当于分子开关；通过切割连接氨基酸串（称为多肽）中两个氨基酸的特定键，可以形成活性酶。

因此，如果组织受到损伤，血液系统将立即参与血凝块的形成。

但是，在正常情况下，在没有组织损伤的情况下不会发生血液凝结。

在血液中充当酶原的凝血蛋白包括XII因子，XI因子，前激肽释放酶，IX因子，X因子，VII因子和凝血酶原。

蛋白质辅因子在凝血中也起着重要作用。

两种蛋白质辅因子，因子V和因子VIII是可能调节血液凝固的大蛋白。

这些蛋白质作为非活性辅因子在血液中循环。

通过有限的蛋白水解过程，其中凝血酶将这些辅因子的多肽链切割成数条，因子V和VIII被转化为活性辅因子。

凝血过程会一直处于激活状态吗？答案是，不会，人体还会启动抑制凝血的程序。

凝血系统激活后，必须关闭活性酶。

一系列血液蛋白在使活化的凝血系统停止中起着特殊的作用。

抗凝血酶III是一种血浆蛋白，与凝血酶以及大多数其他活化的凝血蛋白（例如，因子Xa和IXa）结合形成惰性复合物。

肝素辅助因子II是另一种血浆蛋白酶抑制剂，可与凝血酶特异性形成复合物，从而使该酶失活。

蛋白C是一种维生素K依赖性蛋白，是一种酶原，需要维生素K才能通过与凝血调节蛋白（一种在内皮细胞膜上的蛋白）复合的凝血酶使其活化。

活化的蛋白C能够使因子VIII和V的活性辅因子形式失活。

蛋白S，一种依赖于维生素K的蛋白，附着在细胞膜（血小板或内皮细胞）上。

蛋白C或蛋白S水平的缺乏与形成血块的过度趋势有关。

另一个抗凝作用是通过纤维蛋白溶解（纤维蛋白分裂）作用----纤溶酶来完成的：一种催化在损伤部位清除旧纤维蛋白的酶，可沉积在正常血管中。

纤溶酶来源于纤溶酶原，一种可以被组织纤溶酶原激活剂激活的惰性蛋白质前体。

链激酶，尿激酶和组织纤溶酶原激活剂是激活纤溶酶原并导致血块溶解的药物。

那么，凝血蛋白在哪里合成呢？大多数凝血蛋白是在肝脏中合成的。

另外，因子VIII在许多其他组织中合成。

参与凝血的六种蛋白质需要维生素K才能完全合成：IX因子，X因子，凝血酶原，VII因子，C蛋白和S蛋白。

这些蛋白以前体形式合成。

在称为粗糙内质网的肝细胞区域中，蛋白质中的特定谷氨酸残基通过酶介导的反应而改变，形成了一种被称为谷氨酸的修饰谷氨酸。

γ-羧基谷氨酸。

这种酶反应称为γ-羧基化，需要维生素K作为辅助因子。

γ-羧基谷氨酸是与钙结合的独特氨基酸。

在蛋白质中，γ-羧基谷氨酸形成钙结合位点，这是这种形式的钙结合蛋白（维生素K依赖性蛋白）的特征。

钙可稳定维生素K依赖蛋白的某些结构形式，从而使这些蛋白与细胞膜结合。

在不存在维生素K或存在维生素K拮抗剂（例如华法林，常见抗凝药物）的情况下，γ-羧化作用被抑制，并且合成了缺乏γ-羧基谷氨酸的蛋白质。

这些蛋白质没有生物活性，因为它们不与钙结合并且不与膜表面相互作用。

看了这篇文章，是不是对“凝血瀑布“有了了解？有了这道瀑布，人类才能更好地生存下去。

参考文献1.Boron, Walter F., and Emile L. Boulpaep. Medical physiology E-book. Elsevier Health Sciences, 2016.2.Guyton, Arthur C., and John E. Hall. "Medical physiology." Gökhan N, Çavuşoğlu H (Çeviren) 3 (2006).3.https://en.wikipedia.org/wiki/Coagulation撰文 | Lala